Diasaskan pada 19 (30) April 1743 atas titah maharani Anna Ioannovna di sungai Yaik (kini Sungai Ural). Bandar itu terletak di daerah Pergunungan Ural Selatan di kedua tepi sungai Ural yang merupakan sempadan geografi antara Asia dan Eropah. Di jembatan sungai Ural terdapat satu tanda simbolik sempadan: dalam satu tanda ada tulisan "Eropah", di tanda lain - "Asia".

Sejak penubuhannya, Orenburg menunaikan tugas negara yang penting: mempertahankan sempadan tenggara Rusia dan merupakan pusat perdagangan antarabangsa, pelaksana Dasar Eurasia negara Rusia. Melalui Oranburg Jalan Sutera Besar merentang. Semasa Perang Patriotik Besar (1941-1945), lebih daripada 40 perusahaan industri yang besar dipindahkan dari kawasan barat Rusia ke Orenburg.

Pada tahun 1938-1957 bandar ini ditukar nama bersempena nama juruterbang terkenal Soviet Valery Pavlovich Chkalov (1904-1938). Walaupun pada hakikatnya Wira Kesatuan Soviet Chkalov itu tidak pernah tinggal di Orenburg dan bahkan tidak pernah datang ke situ, namanya diabadikan di bumi Orenburg itu. Patung gangsa V.P. Chkalov (pematung I.A. Mendelevich) yang tingginya enam meter dengan kekaki tujuh meter pada asalnya ditubuhkan pada tahun 1953 di dataran stesen kereta api dan pada awal tahun 1960-an dipindahkan ke boulevard Ya. M. Sverdlov (tambak sungai Ural) di mana ia berdiri setakat ini[1].